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盡管嵌合抗原受體Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞療法已被證明具有治療Ｂ細胞惡性腫瘤的高應答率和持久的疾病控制能力。然而，在實體瘤的情況下，ＣＡＲ－Ｔ細胞顯示出有限的功效，這部分歸因于ＣＡＲ信號傳導的固有缺陷。但是具體機制并不清楚。
基于此，來自清華大學免疫學研究所林欣教授團隊帶領團隊，構建了一個雙鏈嵌合受體，稱為合成Ｔ細胞受體（ＴＣＲ）和抗原受體（ＳＴＡＲ），它結合了抗體的抗原識別結構域和參與內源ＣＤ３信號傳導機制的ＴＣＲ恒定區。在無抗原條件下，ＳＴＡＲ不會觸發強直信號，據報道這種信號會導致傳統ＣＡＲ－Ｔ細胞衰竭。受到抗原刺激后，ＳＴＡＲ會介導強而敏感的ＴＣＲ樣信號傳導，與傳統的２８ｚＣＡＲ－Ｔ細胞相比，Ａβ和ＳＴＡＲ－Ｔ細胞對功能障礙的敏感性更小，并且增殖效果更好。相關研究成果在以“Ｃｈｉｍｅｒｉｃ ＳＴＡＲ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｕｓｉｎｇ ＴＣＲ ｍａｃｈｉｎｅｒｙ ｍｅｄｉａｔｅ ｒｏｂｕｓｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ”為題在線發表在《Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 》雜志上。
研究人員使用了臨床相關的同系鼠ＣＤ１９ ＋前Ｂ細胞ＡＬＬ模型，其導致在免疫活性小鼠中迅速致死性，可以通過用第二代ＣＡＲ轉導的Ｔ細胞根除，該第二代ＣＡＲ具有靶向鼠ＣＤ１９的ＣＤ２８共刺激域。用該鼠ＣＤ１９ ＣＡＲ轉導的純化ＣＤ４ ＋和ＣＤ８ ＋ Ｔ細胞（分別為ＣＡＲ４和ＣＡＲ８細胞）在體外表現出對ＣＤ１９ ＋ ＡＬＬ的等效細胞毒性。與ＣＤ１９ ＋ ＡＬＬ體外共培養后，ＣＡＲ４細胞產生明顯更多的干擾素－γ（ＩＦＮ－γ）（Ｐ ＝ ０．００１４），白介素－２（ＩＬ－２）（Ｐ ＜０．０００１），腫瘤壞死因子－α（ＴＮＦ－ α）（Ｐ ＜０．０００１），ＩＬ－６（Ｐ ＜０．０００１）和ＩＬ－４（Ｐ ＜０．０００１）。相反，ＣＡＲ８細胞產生更高水平的免疫抑制細胞因子ＩＬ－１０（Ｐ ＜０．０００１）。
為了確定內源性ＴＣＲ信號的上ＣＡＲ的Ｔ細胞在體內的功效的影響，研究人員繼續轉移ＨＹ－特定ＣＡＲ４和ＣＡＲ８細胞從供體為白血病軸承雄性（ＨＹ ＋）和雌性（ＨＹ － ）小鼠。ＨＹ特異性ＣＡＲ４細胞可在女性和男性接受者中根除白血病，存活期超過１００天。相比之下，ＨＹ特異性ＣＡＲ８細胞可清除女性受體中的白血病，但相對于ＨＹ ＋受體中的模擬（活化和未轉導）Ｔ細胞，無法延長生存期。在第７天，接受ＨＹ特異性ＣＡＲ８細胞治療的男性接受者中確認到進行性ＣＤ１９ ＋白血病和第１４天。總之，這些數據表明，ＣＡＲ Ｔ細胞保留了通過內源性ＴＣＲ對抗原作出反應的能力，但通過ＴＣＲ進行的信號傳導削弱了ＣＡＲ８細胞在體內消除白血病的能力，從而暴露了ＣＡＲ４和ＣＡＲ８細胞之間固有的生物學差異。
接下來，研究人員測量了ＴＣＲ抗原對ＣＡＲ４和ＣＡＲ８細胞擴增的影響。增強ＨＹ－特定ＣＡＲ４膨脹主要出現在白血病承載ＨＹ ＋相比ＨＹ接收者－接收者，而ＴＣＲ抗原的存在導致ＨＹ－特定ＣＡＲ８細胞的百分比降低的膨脹。此外，ＨＹ－特定ＣＡＲ８細胞ＨＹ包含顯著更高量裂解的ｃａｓｐａｓｅ ３／７ ＋接受者相比ＨＹ －收件人（Ｐ ＜０．０００１）。相反，添加了ＴＣＲ信號后，ＨＹ特異性ＣＡＲ４細胞中裂解的半胱天冬酶３／７沒有變化。這些結果表明，同時的ＣＡＲ和ＴＣＲ刺激會通過增加凋亡來限制ＣＡＲ８細胞的擴增。
最后，研究人員評估了在ＴＣＲ刺激下，力竭是否有助于ＣＡＲ８細胞清除不良的白血病。在患有白血病的女性受體中，與內源性Ｔ細胞（ＣＤ４５．１ ＋）相比，ＨＹ特異性ＣＡＲ４和ＣＡＲ８細胞在ＣＡＲ刺激后表達更高水平的ＰＤ－１和ＬＡＧ３ 。雄性受體小鼠中ＴＣＲ抗原的存在并未進一步增加ＨＹ特異性ＣＡＲ４細胞上ＰＤ－１或ＬＡＧ３的水平。然而，ＴＣＲ和ＣＡＲ抗原的存在驅使在同一只小鼠中ＨＹ特異性ＣＡＲ８上ＰＤ－１和ＬＡＧ３的表達增加。總體而言，這些結果表明，定量和定性缺陷都可能在同時通過ＴＣＲ刺激時在消除白血病中導致ＣＡＲ８細胞衰竭。
綜上所述，ＳＴＡＲ－Ｔ細胞顯示出比ＣＡＲ－Ｔ細胞更高的抗原敏感性，具有降低臨床使用中抗原損失引起的腫瘤復發風險的潛力。在多個實體瘤模型中，ＳＴＡＲ－Ｔ細胞明顯勝過ＢＢｚＣＡＲ－Ｔ細胞，并且對２８ｚＣＡＲ－Ｔ細胞產生更好或相等的抗腫瘤作用，而不會引起明顯的毒性。具有天然ＴＣＲ樣信號傳導賦予的這些有利特征，ＳＴＡＲ－Ｔ細胞可在治療難治性實體瘤中提供臨床益處。
參考文獻
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來源：醫學論壇網
